「ミステリーを愛し、ミステリーに捧げ、ミステリーと生きるすべての方へ──誰よりも早く、誰よりも正確に、この謎を攻略するのは果たして誰だ？　論理とひらめきの先にある、頭脳と知性の闘技場──ようこそ『ミステリー・アリーナ』へ!!」
全国民が熱狂する生放送のド派手な推理クイズ番組『ミステリー・アリーナ』。番組の熱気を一気に盛り上げるのは、司会者・樺山桃太郎（唐沢寿明）。難攻不落の推理問題に正解者が現れず、賞金はキャリーオーバーで100億円まで膨れ上がっていた。今回出題される問題は“嵐の中、孤立した洋館で起きた殺人事件”。果たして、正解者は現れるのか？
挑戦するのは、激戦の予選会を勝ち上がった選りすぐりの6人。閃きの天才少女・一子（芦田愛菜）、直感の勝負師・ギャンブル（鈴木伸之）、伝説の初代王者・レジェンド（玉山鉄二）、データ分析のシン人類・仏滅（奥野壮）、理論の先駆者・エジソン（野間口徹）、博識のミステリー女王・あのミス（浅野ゆう子）。6人の解答者たちは抜群の推理力をフル稼働させ、複雑に編まれたミステリーの内容を解読していくが……。
ただ賞金を懸けて争うだけの番組ではなかった。推理を外した者にはおそろしいリスクが課されていて――